1940年9月，德国、意大利和日本结成同盟。山本五十六被任命为日本联合舰队总司令，不得不接受命令，与美国、英国、荷兰等国开战。1941年12月8日零时，山本五十六亲自下达口令令，亲自率队偷袭美国珍珠港，给美国太平洋舰队造成重创，大获全胜返回。山本随后主张与美国和平，但他的意见没有被采纳。在指挥中途岛海战时，日本海军因重大战略失误损失惨重。形势骤然逆转，美军攻势如虹，日军溃败如山。瓜达尔卡纳岛日军三万余人，日夜被美军飞机轰炸，陷入绝境。五十六山本派出舰队轰炸美军基地，协助幸存的军队安全撤退。1943年4月18日，山本为了鼓舞前线部队士气，乘坐轰炸机到前线视察。没想到日军的密码被美军偷走了。美军派出空军击落山本的飞机。
